Ο ίδιος σφράγισε με την παρουσία και την πολιτική του δράση την περίοδο της Μεταπολίτευσης και αναδείχθηκε ένας από τους πιο επιδραστικούς πολιτικούς στην νεότερη ιστορία της χώρας. Οικονομολόγος διεθνούς φήμης, με θητεία σε αμερικάνικα και ευρωπαϊκά πανεπιστήμια, ασχολήθηκε με την πολιτική από τα μέσα της δεκαετίας του εξήντα μέσα από τις τάξεις της Ένωσης Κέντρου (το κόμμα που συνίδρυσε και ηγήθηκε ο πατέρας του Γεώργιος Παπανδρέου) και μετά την επάνοδο της δημοκρατίας το 1974, ίδρυσε το Πανελλήνιο Σοσιαλιστικό Κίνημα (ΠΑΣΟΚ), που έμελλε να παίξει καθοριστικό ρόλο στα πολιτικά πράγματα της χώρας, προτού αρχίσει η κατάρρευσή του εξαιτίας των μνημονίων και της οικονομικής κρίσης.
Άφησε μεγάλο έργο: Εθνικό Σύστημα Υγείας, νόμοι για την παιδεία, πάμπολλες εκσυγχρονιστικές μεταρρυθμίσεις και μια αίσθηση ελευθερίας από του “φόβο του χωροφύλακα» , κοινωνικής συνοχής, κινητικότητας , αναδιανομής του εισοδήματος μετά από 32 χρόνια κυριαρχίας των νικητών του εμφυλίου.
Υπήρξε αδιαμφισβήτητα μια χαρισματική προσωπικότητα με φανατικούς οπαδούς και εξίσου ορκισμένους εχθρούς.
Διετέλεσε πρωθυπουργός της Ελλάδας από τις 21 Οκτωβρίου 1981 έως τις 2 Ιουλίου 1989 και από τις 13 Οκτωβρίου 1993 έως τις 17 Ιανουαρίου 1996, οπότε υπέβαλε την παραίτησή του για λόγους υγείας. Συνολικά παρέμεινε στο τιμόνι της χώρας 10 χρόνια (παρά 15 ημέρες), γεγονός που τόν κατατάσσει στην τέταρτη θέση του πίνακα με τους μακροβιότερους έλληνες πρωθυπουργούς, πίσω από τον Κωνσταντίνο Καραμανλή, τον Ελευθέριο Βενιζέλο και τον Χαρίλαο Τρικούπη.